本發(fā)明專利技術(shù)公開一種自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸及其制備方法。將油相、表面活性劑和助表面活性劑混勻后，加入難溶性藥物至完全溶解；將已制備的液體載藥自微乳化制劑與海藻酸鈉溶液混勻后，利用離子膠凝化法，海藻酸鈉與氯化鈣中的鈣離子絡(luò)合交聯(lián)，制備得到載藥的自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸。通過改變海藻酸鈉濃度、氯化鈣濃度等條件，可控制藥物的緩釋與控釋。該法可將液體自微乳制劑制備成固體自微乳制劑，可有效避免液體自微乳制劑的各種缺點。該方法制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種載藥的自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸及其制備方法，屬于藥物領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
自微乳化釋藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的各向同性，并包含藥物的均一透明液體，在環(huán)境溫度(通常為37°C )和溫和攪拌的情況下，自發(fā)乳化成粒徑小于IOOnm的微乳。傳統(tǒng)自微乳化制劑通常是指以液體形式存在，存在攜帶、儲存不方便，易揮發(fā)、穩(wěn)定性低等缺點。通常制備成軟膠囊或可充液硬膠囊等形式應(yīng)用。但在實際生產(chǎn)和使用中，液體自微乳化制劑存在一些缺陷，I)軟膠囊或可充液硬膠囊形式的成本高；2)自微乳化制劑中的醇和其他揮發(fā)性助溶劑或助乳化劑易遷移入膠囊殼中，導(dǎo)致囊殼變硬，延緩崩解，且降低了難溶性藥物的溶解度，易導(dǎo)致藥物沉淀。因此，如何提高制劑穩(wěn)定性、延長貯存時間、降低成本成為目前自乳化制劑的發(fā)展方向之一。目前，研究者常將液態(tài)自乳化制劑與常規(guī)固體制劑輔料如微晶纖維素、微粉硅膠等經(jīng)過物理混合或吸附制備成固體自乳化制劑，再灌制成硬膠囊，以增強制劑的穩(wěn)定性和降低生產(chǎn)成本。但該種方法固體吸附劑的使用量較大，實際能載帶的自微乳制劑的量較少，很多情況下不能達到有效載藥量。海藻酸鈉是從海帶、馬尾藻等海洋植物中提取得到的天然多糖高分子材料，是由甘露糖醛酸和古羅糖醛酸組成的線性高分子化合物。每個海藻酸及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羥基，所以能與多種金屬離子反應(yīng)形成凝膠，且具有獨特的理化性質(zhì)和良好的生物相容性，被廣泛應(yīng)用于藥物制劑、臨床治療、細胞培養(yǎng)、食品加工等領(lǐng)域。海藻酸鈉可與二價以上的金屬離子(如鈣離子)絡(luò)合交聯(lián)，生成具有水、酸不溶性，無毒且有足夠的韌性強度的海藻酸鈣凝膠。海藻酸鈣凝膠在酸性介質(zhì)中幾乎不溶脹，可以保護酸敏感性藥物免受胃液的影響，同時可以減小某些藥物對胃腸道粘膜的刺激性；而在堿性介質(zhì)中溶脹，可作為藥物的緩釋載體。海藻酸鈣凝膠微丸的粒徑適宜，可防止藥物的突釋，口服無毒性。海藻酸鈣凝膠的制備方法有滴制法、浸潰法、反滴法、微囊法和復(fù)合凝聚法，而滴制法較為常用；利用海藻酸鈉與氯化鈣形成凝膠的性質(zhì)制備緩釋制劑，條件溫和，無需有機溶媒，且模型藥物選擇廣泛，尤其對難溶性藥物及大分子藥物更有優(yōu)勢。本專利技術(shù)將液體自微乳化制劑制備成固體海藻酸鈣凝膠微丸能克服液體自微乳制劑的缺點，并且可以結(jié)合自微乳化制劑和固體制劑的雙重優(yōu)點，提高藥物的生物利用度和臨床療效。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種載藥的自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸及其制備方法，該技術(shù)可將液體自微乳制劑制備得到的固體類球形微丸，該方法制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術(shù)的目的通過以下技術(shù)解決方案實現(xiàn):首先需要制備載藥自微乳化制劑，稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑攪拌均勻，加入原料藥，攪拌至藥物全部溶解，即得澄清透明的載藥自微乳化制劑；然后按1: 10到1:1的重量比例將載藥自微乳化制劑與海藻酸鈉溶液混合均勻，并以液滴的形式滴加入0.01-4.0MCaCl2溶液中，慢速攪拌5_240min后，過濾，所得含水新鮮微丸用蒸餾水沖洗后，干燥，即得載藥自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸。上述微丸的制備方法，其特征在于包括下列過程:(1)載藥自微乳化制劑含有油相5% -40%、表面活性劑5% -70%和助表面活性劑5% -50%，原料藥0.1% _30.0%，攪拌至藥物全部溶解，得到澄清透明的載藥自微乳化制劑。(2)載藥自微乳化制劑所選用的油相為油酸乙酯、橄欖油、蓖麻油、肉豆蘧酸異丙酯、辛酸癸酸甘油酯及藥學(xué)上可接受的油相中的一種或其混合；所選用的表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80及藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或其混合；所選用的助表面活性劑，包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇單乙基醚、1，2-丙二醇、聚乙烯醇及藥學(xué)上可接受的助表面活性劑中的一種或其混合。(3)海藻酸鈉與鈣離子絡(luò)合交聯(lián)，生成具有水、酸不溶性，無毒且有足夠的韌性強度的海藻酸鈣凝膠。將0.1% -5.0 %的海藻酸鈉溶液滴加入0.1-4.0M氯化鈣溶液中，通過調(diào)節(jié)海藻酸鈉溶液濃度，氯化鈣溶液濃度以及膠凝反應(yīng)時間等制備條件，制備得到具有不同物理韌性和不同釋藥速度的海藻酸鈣凝膠微丸，可方便的調(diào)節(jié)載藥自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸的體外釋藥性質(zhì)。本專利技術(shù)的優(yōu)點在于將載藥自微乳化制劑固體化，得到具有一定物理韌性的海藻酸鈣凝膠微丸，該微丸即能夠保持制劑對藥物的載藥量需求，同時克服了液體自微乳制劑的缺點，增加藥物穩(wěn)定性；此外，可通過調(diào)節(jié)海藻酸溶液濃度、氯化鈣溶液濃度與膠凝時間等制備條件，可方便的調(diào)節(jié)載藥自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸的體外釋藥性質(zhì)。本專利技術(shù)制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)?！靖綀D說明】圖1為葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸中自微乳制劑所形成微乳的粒徑分布圖圖2為葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸DSC圖a-葛根素原料藥，b_葛根素SMEDDS凝膠微丸，C-空白微丸，d-空白SMEDDS，e_葛根素SMEDDS。圖3為葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸時間-累計釋放曲線圖4為不同海藻酸鈉濃度制備的黃芩素自微乳化海藻酸鈣凝膠的體外釋放圖5為不同氯化鈣溶液濃度制備的萘哌地爾自微乳化海藻酸鈣凝膠的體外釋放【具體實施方式】實例1葛根素自微乳化凝膠微丸的制備自微乳化制劑處方組成如下:辛酸癸酸甘油酯(ODO):0.175g聚氧乙烯氫化蓖麻油(CremophorRH40):0.550g二乙二醇單乙基醚(Transcutol P):0.275g葛根素:50.0mg將油相0D0、表面活性劑Cremophor RH40和助表面活性劑Transcutol P混勻后加入葛根素原料藥，37°C攪拌至藥物全部溶解，得澄清透明的葛根素自微乳化制劑；取0.3g葛根素自微乳化制劑加入到3.0 %海藻酸鈉溶液中，混勻均勻后滴加入3.2M CaCl2溶液中，膠凝反應(yīng)Ih后過濾，并用蒸餾水沖洗3次，50°C干燥，即得葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸。制備得到的葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸，呈大小均勻的球形，質(zhì)量為4.215mg，直徑為0.1678cm ;取一定量的微丸，碾碎后加IOml蒸餾水，放置數(shù)小時使之形成穩(wěn)定的微乳，Zetasizer激光粒度儀測定微乳粒徑，得到平均粒徑分布圖(圖1)，測得的平均粒徑為56.89nm，粒徑的多分散指數(shù)(PDI)值為0.228。DSC熱分析，根據(jù)葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸DSC (圖2)分析可得，葛根素自微乳化制劑和葛根素自微乳化凝膠微丸中，葛根素以無定形或分子形式存在于藻酸鈣微丸中，且組份間無相互作用。體外釋放考察，稱取適量葛根素自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸，以pH6.8磷酸鹽緩沖液50mL為釋放介質(zhì),37°C恒溫水浴振蕩,轉(zhuǎn)速為IOOr.mirT1,于不同時間點取樣2.0mL,同時補充等體積釋放介質(zhì)，采用紫外分光光度法測吸光度值，并計算釋藥百分率。根據(jù)時間-累計釋放曲線(圖3)，葛根素自微乳制劑釋放最快，葛根素SMEDDS微丸在PBS溶液中釋放較快，葛根素原料藥微丸釋放較慢。實例2黃芩素自微乳化凝膠微丸的制備自微乳化制劑處方組成如下:辛酸癸酸甘油酯(ODO):0.2500g聚氧乙烯氫化本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸，由下法制得：1)首先制備載藥自微乳化制劑，按處方量精密稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑，攪拌均勻，加入難溶性藥物攪拌至藥物全部溶解，得澄清透明的載藥自微乳化制劑；2)然后將載藥自微乳化制劑與海藻酸鈉溶液混合均勻，將上述混合液滴加入0.01?4.0M氯化鈣溶液中，攪拌5?240min后，過濾，所得含水新鮮微丸，用蒸餾水沖洗后，干燥，即得載藥的自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸。
【技術(shù)特征摘要】
1.自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸，由下法制得:1)首先制備載藥自微乳化制劑，按處方量精密稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑，攪拌均勻，加入難溶性藥物攪拌至藥物全部溶解，得澄清透明的載藥自微乳化制劑；2)然后將載藥自微乳化制劑與海藻酸鈉溶液混合均勻，將上述混合液滴加入0.01-4.0M氯化鈣溶液中，攪拌5-240min后，過濾，所得含水新鮮微丸，用蒸餾水沖洗后，干燥，即得載藥的自微乳化海藻酸鈣凝膠微丸。2.根據(jù)權(quán)利I所述，載藥的液體自微乳化制劑，其特征在于含有油相5% -40%、表面活性劑5% -70%和助表面活性劑5% -50%，原料藥0.1% -30.0 攪拌至藥物全部溶解，得到澄清透明的載藥自微乳化制劑。3.根據(jù)權(quán)利2所述的載藥自微乳化制劑，其特征在于所選用的油相為油酸乙酯、橄欖油、蓖麻油、肉豆蘧酸異丙酯、辛酸癸酸甘油酯及藥學(xué)上可接受的油相中的一種或其混合。4.根據(jù)權(quán)利2所述的載藥自微乳化制劑，其特征在于所選用的表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80及藥學(xué)上可接受的表面活性劑中的一種或其混合。5.根據(jù)權(quán)利2所述的載藥自微乳化制劑，其特征在于所選用的助表面活性劑對藥物有較大的溶解度，并有助于自微乳的形成和穩(wěn)定，包括辛酸癸酸聚乙...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張良珂，江興龍，賈運濤，黃源銳，
申請(專利權(quán))人：重慶醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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