控制釋放肽制劑制造技術

本發明專利技術涉及形成以下物質之低黏度混合物的組合物：a)20～80wt.％的至少一種二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一種磷脂酰膽堿(PC)；c)5～20wt.％的至少一種生物相容的有機單醇溶劑；d)多至20wt.％的極性溶劑；e)至少一種肽活性劑；f)任選地至少一種抗氧化劑；其中組分a：b的比例為40：60至54：46；其中預制劑在與過量水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結構。本發明專利技術還涉及包括施用這種組合物的治療方法，并且還涉及含有所述制劑的預填充施用裝置和藥盒。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】控制釋放肽制劑
本專利技術涉及用于原位形成用于肽活性劑之控制釋放的組合物的制劑前體(預制劑)，，以及使用所述制劑的治療方法。特別地，本專利技術涉及用于腸胃外施用的兩親性組分和至少一種肽活性劑的高載量預制劑，所述預制劑在暴露于水性流體(例如體液)后發生相變，從而形成控制釋放組合物。
技術介紹
許多生物活性劑(包括藥物、營養物、維生素等)具有“功能窗(functionalwindow) ”。也就是說具有一個濃度范圍，在該范圍內可觀察到這些物質提供某些生物學作用。當身體的合適部位中濃度(例如局部或如血清濃度所顯示的)降至某一水平以下時，所述物質不再產生有益作用。類似地，一般而言具有上限濃度水平，在該水平以上提高濃度不再產生進一步的益處。在一些情況下，使濃度提高至特定水平之上將導致不期望的或甚至危險的作用。一些生物活性劑具有長的生物半衰期和/或寬的功能窗，因此可間斷性地施用，從而在相當長的時間段(例如6小時至數天)內維持功能性生物學濃度。在另一些情況下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物學濃度維持在該窗口內將需要定期(或甚至連續)地施用少量的劑量。當期望或必需非口服途徑施用(例如腸胃外施用)時這可能是特別困難的，因為自施用可能很 困難，因此造成不便和/或順從性差。在這樣的情況下，通過單次施用以在需要活性的整個期間提供治療水平的活性劑會是有利的。使用肽(包括蛋白質)治療對象的多種疾病狀態以及預防和改善對象的一般健康狀況和福利具有巨大的潛力。然而，由于生物利用度差(這是由于肽和蛋白質在生物流體中迅速降解而引起的)，所施用的肽劑的性能通常受到限制。這使得所必須施用的劑量提高并且在許多情形下限制了有效施用途徑。肽和蛋白質穿過生物膜的滲透性常常有限，這進一步加大了這些影響。向哺乳動物機體施用的肽和蛋白質(例如口服、肌內等)被遍及全身的多種蛋白水解酶和體系所降解。公知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和腸道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如氨肽酶、羧肽酶等)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃腸降解降低了可能通過腸表面襯層吸收的肽或蛋白質的量，從而降低了其生物利用度。相似地，哺乳動物血流中的游離肽和蛋白質也受到酶促降解(例如通過血漿蛋白酶等)。一些經歷治療的患者通常將需要待長期維持和/或不間斷治療數月或數年的治療劑量。因此，能負載并長期控制釋放更大劑量的貯庫(Cbpot)系統與常規遞送系統相比將提供相當大的優勢。可通過例如由生物可降解聚合物微球組成的Alkermes MediSOfb?遞送系統的系統遞送肽。這樣的聚合物微球制劑通常必須通過相當大的針(通常為20號(gauge)或更大)來施用。通常為聚合物懸浮液的所用聚合物給藥系統的本身性質決定了這是必需的。顯然，提供低黏度系統將是有利的，例如均勻溶液、細微顆粒的分散體或L2相，其易于通過窄的針施用，因此降低了患者在該過程中的不適。這種施用的便利性是尤其明顯，其中患者將使用自施用方案并且可能每天已經自施用數次。提供持續幾天的持續制劑，但是其足夠復雜以致施用需要通過健康護理專業人員來處理，這對于每天超過兩次或每天一次自施用的所有患者來說并不是有利的，并且很可能更昂貴。提供具有足夠長的持續時間以合理地拜訪健康專業人員來施用的制劑和/或可自施用的制劑，以及縮短健康護理專業人員或患者在實際施用前的準備時間都是非常重要的問題。通常用于降解緩慢釋放制劑的聚乳酸(poly-lactate)、聚乙醇酸(polycolate)和聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly-lactate-cO-glycolate polymer)也是至少在一些患者中引起某些刺激的原因。特別地，這些聚合物通常包含一定比例的乙酸雜質，其會刺激施用時的注射部位。當所述聚合物隨后分解時，乳酸和乙醇酸是降解產物從而導致進一步的刺激。由于大號針施用和刺激成分的組合效應，施用部位的不適和結締疤痕組織的形成要比期望的要大。從藥物遞送的觀點來看，聚合物貯庫組合物通常具有僅接受相對較低藥物負載量和具有“突釋/滯后(burst/lag)”釋放特性的缺點。當所述組合物第一次施用時，所述聚合物基質(尤其是當作為溶液或預聚物施用時)的性質導致藥物釋放的初始突釋。隨后為低釋放階段，同時所述基質開始降解，然后釋放速率最終提高至所期望的持續釋放特性。該突釋/滯后釋放特性可導致活性劑的體內濃度在施用后立即突釋到高于功能窗，然后在達到一段時間的持續作用濃度之前在滯后階段中下降回到功能窗的底部。顯然，從功能和毒理學的角度來看，該突 釋/滯后釋放特性是不期望的并且可能是危險的。由于在所述“峰”值點的不良作用的危險，可能所能提供的平衡濃度也受到限制。在由所述貯庫提供的活性劑的濃度低于起作用濃度的時候，滯后期的存在可能還需要在貯庫治療的開始階段通過重復注射來補充施用，以維持治療劑量。尤其是對于某些多肽，在施用組合物時使立即的“突釋”效應最小化以避免副作用(例如低血糖)將是相當有利的。特別得益于非常“低突釋”、體內穩定濃度的一類肽激素是生長抑素類似物。體內測試表明，當維持在穩態血漿濃度時這些肽特別有益。這不僅表明貯庫組合物應有利于避免在使用和/或重復每日給藥后的濃度“峰”，而且這種貯庫組合物應在治療期間盡可能具有平直的釋放曲線。控制釋放制劑通常以例如植入物或可注射珠的形式由生物相容聚合物所產生。聚合物微球制劑通常必須通過相當大的針(通常為20號或更大)來施用。通常為聚合物懸浮液的所用聚合物給藥系統的本身形狀決定了這是必需的。提供低黏度系統(例如均勻溶液、細微顆粒的分散體或L2相)將是有利的，其易于通過細的針來施用，因此降低了患者在該過程中的不適。在糖尿病患者的情況中，不論白天或晚上使用，這種施用的便利性是特別明顯，因為大部分患者將經常自施用。提供可預防或降低低血糖(尤其是夜間低血糖)風險的持續制劑，但是其足夠復雜以致施用需要通過健康護理專業人員來處理，這不大可能成功，因為這種復雜的施用所涉及生活方式破壞，以及所涉及的成本將太大。對于這種情況而言非常需要提供可自施用并且足夠直接和無痛施用而不對患者順從性造成不利影響的制劑。另外，使用某些現有的貯庫系統制備PLGA微珠和懸液相當困難。尤其是，因為所述珠是顆粒并且聚合物阻塞膜，它們通常無法過濾滅菌，另外，因為PLGA共聚物在約40°C時融化，所以它們無法加熱滅菌。因此，復雜的制備過程必須全部在高度無菌的條件下進行。使用生物可降解聚合物微球的其他問題包括注射前復雜的重構和有限的儲存穩定性，這是由于所述遞送系統和/或活性劑的聚集和降解造成的。W02006/131730中描述了 GLP-1及其類似物的基于脂質的緩慢釋放組合物。這是高度有效的制劑，但是所述制劑中可包含的活性劑的濃度受到其溶解度的限制。顯然，較高濃度的活性劑可允許更長作用時間的貯庫產品、維持較高全身濃度的產品以及具有較小注射體積的產品，所有這些因素在適當情形下相當有利。因此，建立可使得較高濃度的活性劑包含在基于脂質的貯庫制劑中的方法將是相當有價值的。本專利技術人現在已經證實通過提供一種在例如分子溶液或L2 (反膠束)相的低黏度相中包含至少一種中性二酰甘油和/或生育酚、至少一種磷脂酰膽堿、至少一種生物相容有機單醇溶劑、至少一種極性溶劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種預制劑，其包含以下物質的低黏度混合物：a)20～80wt.％的至少一種二酰甘油和/或生育酚；b)20～80wt.％的至少一種磷脂酰膽堿(PC)；c)5～20wt.％的至少一種生物相容的有機單醇溶劑；d)多至20wt.％的極性溶劑；e)至少一種肽活性劑；f)任選地至少一種抗氧化劑；其中組分a：b的比例為40：60至54：46；其中所述預制劑在與過量水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結構。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.05.25 US 61/489,8861.一種預制劑，其包含以下物質的低黏度混合物: a)20~80wt.%的至少一種二酰甘油和/或生育酚； b)20~80wt.%的至少一種磷脂酰膽堿(PC)； c)5~20wt.%的至少一種生物相容的有機單醇溶劑； d)多至20wt.%的極性溶劑； e)至少一種肽活性劑； f)任選地至少一種抗氧化劑； 其中組分a:b的比例為40:60至54:46 ； 其中所述預制劑在與過量水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結構。2.如權利要求1所述的預制劑，其中組分a)包含二油酸甘油酯(⑶O)。3.如權利要求1至2中任一項所述的預制劑，其中組分b)包含大豆PC。4.如權利要求1至3中任一項所述的預制劑，其中組分c)包含乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物，優選乙醇。5.如權利要求1至 4中任一項所述的預制劑，其中組分d)包含水或丙二醇或其混合物，優選地包含至少2 %的水。6.如權利要求1至5中任一項所述的預制劑，其中所述肽活性劑包含選自生長抑素14、生長抑素28、奧曲肽、蘭瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽的至少一種生長抑素類似物。7.如權利要求1至6中任一項所述的預制劑，其中所述抗氧化劑為抗壞血酸、EDTA或梓檬酸，優選EDTA。8.如權利要求1至7中任一項所述的預制劑，其中所述預制劑不包含片段化試劑，特別是聚環氧乙烷如P80。9.如權利要求1至8所述的預制劑，其中組分a)以按重量計30~40%的水平存在。10.如權利要求1至9所述的預制劑，其中組分b)以按重量計30~40%的水平存在。11.如權利要求1至10所述的預制劑,其中組分C)以5~18wt.%、優選8~15wt.%的水平存在。12.如權利要求1至11所述的預制劑，其中組分d)以按重量計1.2至20%、優選5至20wt.%、更優選5~18wt.%、最優選8~15wt.%的水平存在。13.如權利要求1至12中任一項所述的預制劑，其中組分a:b的比例為45:55至54:46。14.如權利要求1至13中任一項所述的預制劑，其中組分c:d的比例優選為40:60至70:30o15.如權利要求1至14中任一項所述的預制劑，其中組分d:f的比例為1:50至1:1500。16.如權利要求1至15中任一項所述的預制劑，其中所述預制劑具有L2相結構。17.如權利要求1至16中任一項所述的預制劑，其包含選自表1~3中所列那些制劑的至少一種制劑。18.如權利要求1至17中任一項所述的預制劑，其不包括以下預制劑: 19.一種用于形成適合用于向對象(優選哺乳動物對象)施用肽生物活性劑的預制劑的方法，所述方法包括形成以下物質的低黏度混合物: a)20~80wt.%的至少一種二酰甘油和/或生育酚； b)20~80wt.%的至少一種磷脂酰膽堿(PC)； c)5~20wt.%的至少一種生物相容的有機單醇溶劑； d)多至20wt.%的極性溶劑； e)至少一種肽活性劑； f)任選地至少一種抗氧化劑； 其中組分a:b的比例為40:60至54:46 ； 以及將至少一種肽活性劑(優選生長抑素類似物)溶解或分散于所述低黏度混合物中，或者在形成所述低黏度混合物之前，將至少一種肽活性劑(優選生長抑素類似物)溶解或分散于組分a)、b)、c)、d)和任選地f)的至少一種中。20.如權利要求19所述的方法，其中所形...

【專利技術屬性】
技術研發人員：弗雷德里克·蒂貝里，卡塔林·尼斯托爾，馬庫斯·約翰松，
申請(專利權)人：卡穆魯斯公司，
類型：發明
國別省市：瑞典;SE