【技術實現步驟摘要】
作為鉀通道調節劑的化合物
本專利技術涉及一類調節鉀通道的化合物，該化合物對治療和預防受鉀離子通道的活性影響的疾病和病癥有效果。
技術介紹
KCNQ鉀通道為鉀離子通道超家族的重要分支，目前共發現KCNQf 5五種類型，其基因突變與許多遺傳性疾病有關(Jentsch, Nature ReviewsNeuroscience, 2000，I, 21-30)。其中，KCNQl (KvLQT)主要分布于心肌，50% 的遺傳性 LQT綜合征與KCNQl突變有關。KCNQ2-5主要分布于中樞神經系統、內耳(KCNQ4)和肌肉組織(KCNQ5)。KCNQ2和KCNQ3是構成神經細胞M型鉀離子通道的分子基礎，良性家族性新生兒驚厥癥(BFNC)與KCNQ2、KCNQ3基因突變后引起的M電流下調有關。KCNQ4高表達于與聽覺有關的神經傳導通路、神經核團及內耳毛細胞，遺傳性耳聾癥(DFNA)與KCNQ4基因突變有關。瑞替加濱化學結構為N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)_氨基甲酸乙酯，對頑固性癲癇的部分性發作具有顯著效果，于2011年6月被美國FDA批準上市，作為輔助用藥治療成人癲癇部分性發作。瑞替加濱對KCNQ鉀通道具有開放作用，能夠有效激活M型鉀電流，降低神經元的興奮性，具有廣譜和有效的抗驚厥作用，在遺傳性癲癇和不同的點燃模型中均有效，對最大電驚厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、紅藻氨酸鹽、青霉素、鉀鹽鎂礬、音原性刺激誘發的嚙齒類動物的發作均表現出抗驚厥活性(Luszczki JJ Pharmacol Rep, 2009，6...
【技術保護點】
具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，A選自C3?C10雜芳基，且A環被R1和R2取代；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C3?C6環烷基、C3?C6環烯基、C2?C6鏈烯基、C2?C6炔基、C6?C10芳基、C3?C10雜芳基或C4?C8雜環烷基，其中所述C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C3?C6環烷基、C3?C6環烯基、C2?C6鏈烯基、C2?C6炔基、C6?C10芳基、C3?C10雜芳基或C4?C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1?C6烷基、C1?C6鹵代烷基、C1?C6烷氧基、C1?C6鹵代烷氧基、C3?C6環烷基、C3?C6環烯基、C2?C6鏈烯基、C2?C6炔基、C6?C10芳基、C3?C10雜芳基或C4?C8雜環烷基的取代基所取代；或者，R1和R2除以上給定含義之外，當R1與R2連接在相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所結合的碳原子共同形成五元或六元飽和碳環；當R1和R2連接在同一個碳原子上時，R1和R2與它們所結合的碳原子共同形成羰基、C3?C6環烷基或者苯并C3?C6環烷基；...
【技術特征摘要】
1.具有以下通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽: 2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(II)結構，其中: 3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代； R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、c3-c6環烷基、c3-c6環烯基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代。4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲氧基。5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(III)結構，其中: I 乂 I H ail) X和Y各自獨立地為CH或N;Z1 為 O 或(CH2)m ； Z2為CH或者N ; Z3和Z4各自獨立地為CH2、NH或者共價鍵，其中，Z3和Z4不同時為共價鍵，當Z2為N時，Z3不為NH ； m為1-6的整數； η為O或I ; R3選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基所取代； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基X1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基的取代基所取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、C3-C6環烷基或者苯并C3-C6環烷基。6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C6-C10芳基、C3-C10雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、c6-c1(l芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基的取代基取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、C3-C6環烷基或者苯并C3-C6環烷基。7.根據權利要求 6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基； R6和R7各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、N-嗎啉基，其中所述的苯基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的取代基取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、環丙烷基、環戊烷基、環己烷基或者苯并環戊烷基； A為被R6和R7取代的哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。8.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(IV)結構，其中:人(IV) X和Y各自獨立地為CH或N;Z1 為 O 或(CH2)m ； Z5為N或CH ; Z6、Z7和Z8各自獨立地選自CH2、(CH2) 2、NH、NCH3或共價鍵，其中Z5* Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同時含有N，Z6、Z7和Z8不同時為共價鍵；Z9 為 N、C 或 CH...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳煥明，梁波，趙忠強，曹文杰，徐萬美，李清松，王江淮，張鵬，江兆建，張貴平，高春華，鞏洪舉，左高磊，
申請(專利權)人：上海先聲藥物研究有限公司， 江蘇先聲藥物研究有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31
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