聯合藥物組合物及其用途制造技術

本發明專利技術提供了用于治療增生性疾病的方法和藥物組合物。一方面，該方法包括施用兩種具有協同效應的細胞周期抑制劑。另一方面，在藥物組合物中提供了兩種具有協同效應的細胞周期抑制劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】聯合藥物組合物及其用途交叉引用本申請要求提交于2011年5月4日的美國臨時申請No.61/482,568的權益，該臨時申請出于所有目的通過引用整體并入本文。
技術介紹
真核細胞分裂通過高度調控的細胞周期進行，該細胞周期包括連續的時相(phase)，起始于稱為G1的時相，隨后是稱為S(DNA合成)、G2和M(有絲分裂)的時相。破壞細胞周期或破壞對細胞周期的控制可以導致細胞異常或疾病狀態諸如癌癥，這歸因于將生長受限的細胞轉化為對正常生長控制沒有響應的高度侵襲性細胞的多種遺傳改變。正常細胞向癌細胞的轉變可以通過DNA復制和DNA修復機制的正確功能的喪失而產生。正常的分裂細胞經歷許多被稱為細胞周期關卡(checkpoint)的控制機制，其通過捕獲異常細胞或誘導異常細胞的破壞來維持基因組的完整性。因此，對細胞周期進程和控制的研究在設計抗癌藥物上有重大意義(Flatt,P.M.和Pietenpol,J.A.DrugMetab.Rev.,(2000),32(3-4),283-305;Buolamwini,J.K.CurrentPharmaceuticalDesign,(2000),6,379-392)。細胞周期進程受到許多細胞周期調節劑的限定的時空表達、定位和破壞的嚴密調控，所述細胞周期調節劑在細胞周期過程中展現出高度動態的行為(Pines,J.,NatureCellBiology,(1999),1,E73-E79)。例如，在特定的細胞周期階段，一些蛋白質從細胞核易位到細胞質中，或反之亦然，而且其中一些被迅速降解(Kohn,MolecularBiologyoftheCell(1999),10,2703-2734)。許多癌細胞攜帶諸如p53、Rb、MDM-2、p16INK4和p19ARF等G1關卡相關蛋白質中的異常(Levine(1997)Cell,88:323)。或者，突變可以引起癌基因產物的過度表達和/或過度激活，例如能降低G1關卡嚴格性的Ras、MDM-2和細胞周期蛋白D。除了這些突變，過度的生長因子信號傳導還可由生長因子的過度表達引起，并且可降低G1關卡的嚴格性。連同功能喪失突變和功能獲得突變，生長因子受體或下游信號轉導分子所引起的持續活化可以通過推翻G1關卡而引起細胞轉化。被破壞或被消除的G1關卡導致了更高的突變率和在癌細胞中觀察到的許多突變。因此，許多癌細胞依賴于G2關卡在過度的DNA損傷下存活(O'Connor和Fan(1996)Prog.CellCycleRes.,2:165)。G2細胞周期關卡限制有絲分裂的發生直至完成DNA復制和修復。G2關卡障礙將會導致有絲分裂在DNA復制和修復完成之前過早發生，產生缺少相當一部分基因組DNA或攜帶突變的子細胞。G2關卡的功能包括檢測DNA損傷和在檢測到DNA損傷時產生可以引起細胞周期停滯的信號。據認為，DNA損傷后促進細胞周期G2停滯的機制在從酵母到人類的物種之間是保守的。激酶在細胞周期調控中發揮著核心作用。已發現在信號轉導途徑的各個組成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多種形式的癌癥、炎性疾病、代謝紊亂、血管和神經元疾病(Gaestel等人,CurrentMedicinalChemistry(2007)14:2214-2234)。近年來，與致癌信號傳導途徑有關的激酶已在治療包括多種類型癌癥在內的多種疾病方面成為重要的藥物靶標。雷帕霉素的哺乳動物靶標(mTOR)，又稱雷帕霉素的機械靶標，是一種調控細胞生長、翻譯控制、血管發生和/或細胞存活的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR由FK506結合蛋白質12-雷帕霉素相關蛋白1(FRAP1)基因編碼。mTOR是兩種復合物mTORC1和mTORC2的催化亞基。mTORC1由mTOR、mTOR的調節相關蛋白質(Raptor)、哺乳動物LST8/G-蛋白β-亞基樣蛋白質(mLST8/GβL)、PRAS40和DEPTOR組成。mTOR復合物2(mTORC2)由mTOR、mTOR的雷帕霉素不敏感侶伴(companion)(Rictor)、GβL和哺乳動物應激活化蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)組成。除了根據它們的亞基以外，mTORC1和mTORC2還根據它們對雷帕霉素及其類似物(又稱雷帕霉素類似物(rapalogs))的敏感性差異進行區分。雷帕霉素結合并且別構抑制mTORC1，但是mTORC2通常是雷帕霉素不敏感的。作為由mTORC2介導的這種雷帕霉素不敏感的mTOR信號傳導的結果，用雷帕霉素類似物處理的癌細胞通常只顯示對mTOR信號傳導的部分抑制，這會導致增強的存活和對雷帕霉素治療的抗性。通常，mTOR抑制劑在G1期抑制細胞周期進程。紫杉醇是有細胞毒性的化學治療劑，作為抗腫瘤劑用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌的治療中和AIDS相關的卡波西肉瘤的治療中。紫杉醇最初來源于西洋紫杉，短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)，已經通過術前全身施用該藥物用于治療乳腺癌。在分子水平上，紫杉醇憑借其通過誘導由微管蛋白二聚體組裝成微管并且防止微管解聚而促進細胞凋亡(程序性細胞死亡)的能力發揮抗腫瘤活性。穩定化的微管抑制了微管網絡的正常的動態重組，后者對于重要的間期和有絲分裂功能而言是至關重要的。另外，紫杉醇在整個細胞周期誘導異常微管陣列或微管“束”，并且在有絲分裂期間誘導多個微管星狀體。結果是，紫杉醇增加了G2期或M期細胞的比例。盡管采用這種方法已經取得了重大成功，但是一些腫瘤對紫杉醇治療無響應或對其具有抗性。此外，相當數量的病例由于腫瘤未減小或由于副作用要求停止紫杉醇給藥而無法達到臨床上令人滿意的結果。
技術實現思路
本專利技術滿足了對針對與激酶調節異常相關的眾多疾病的改進治療的需求。一方面，本專利技術提供了一種治療包括但不限于癌癥的增生性疾病的方法。在一些實施方案中，該方法包括向受試者施用第一藥劑，隨后向所述受試者施用mTOR抑制劑，其中所述第一藥劑抑制G1期之后的一個或多個細胞周期時相的進程。在一些實施方案中，第一藥劑在向所述受試者施用任何有效量的mTor抑制劑之前施用。在一些實施方案中，第一藥劑抑制選自G2期、M期和G2/M過渡期的一個或多個細胞周期時相的進程。在一些實施方案中，第一藥劑在施用mTOR抑制劑之前的兩個或更多個不同時間施用。在一些實施方案中，該方法進一步包括在施用mTOR抑制劑之后一次或多次施用第一藥劑，例如每周一次持續至少兩周，每一次第一藥劑施用任選地隨后施用mTOR抑制劑。在一些實施方案中，第一藥劑是微管蛋白調節劑，諸如與聚合的微管蛋白結合的藥劑，包括但不限于紫杉醇或其類似物。在一些實施方案中，第一藥劑與mTOR抑制劑在治療增生性疾病中產生協同效應。在一些實施方案中，第一藥劑和/或mTOR抑制劑以各自的亞治療量施用。在一些實施方案中，增生性疾病是腫瘤狀況，包括但不限于NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、卡波西肉瘤、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、結直腸癌和子宮內膜癌。在一些實施方案中，mTOR抑制劑在所述第一藥劑之后超過6、12、18、24、30、36、42或48小時施用；或者在所述第一藥劑之后超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天施用。在一些實施方案中，第一藥劑和/或mTO本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療增生性疾病的方法，包括向受試者施用第一藥劑隨后向所述受試者施用mTOR抑制劑，其中所述第一藥劑抑制G1期之后的一個或多個細胞周期時相的進程。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.05.04 US 61/482,5681.一種用于治療子宮內膜癌的第一藥劑與mTOR抑制劑的組合，所述治療包括向有此需要的受試者施用所述第一藥劑，隨后向所述受試者施用所述mTOR抑制劑，其中所述第一藥劑是紫杉醇，其中所述mTOR抑制劑是：或其藥學上可接受的鹽。2.如權利要求1所述的組合，其中在施用藥學上有效量的所述mTOR抑制劑之前，所述第一藥劑被單獨地向所述受試者施用。3.如權利要求1所述的組合，其中所述第一藥劑在施用所述mTOR抑制劑之前的兩個或更多個不同時間被施用。4.如權利要求1所述的組合，其中所述第一藥劑每周施用一次，持續至少兩周。5.如權利要求1所述的組合，其中所述第一藥劑被施用至少一次，然后施用所述mTOR抑制劑。6.如權利要求1所述的組合，其中所述mTOR抑制劑在所述第一藥劑被施用之后的1、2、3、4、5、6、12、18、24、30、36、42或48小時被...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉異，任平達，卡塔洋·杰森，鑫·郭，C·羅梅爾，
申請(專利權)人：因特利凱有限責任公司，
類型：
國別省市：