本發明專利技術公開了一種三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法。首先將N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺和氫溴酸初次反應，接著再次加入氫溴酸反應，反應后處理得到N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽；然后將十二水硫代磷酸鈉、水和N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽進行反應，反應后脫色、過濾、析晶，得到粗品；將粗品溶于水中，用陰陽離子交換樹脂進行吸附，然后過濾、析晶和干燥，得到三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸精品。用本發明專利技術合成三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，與現有技術相比，提高了反應效率，縮短了反應時間，并且所得產品三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的純度較高。
【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術公開了一種。首先將N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺和氫溴酸初次反應，接著再次加入氫溴酸反應，反應后處理得到N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽；然后將十二水硫代磷酸鈉、水和N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽進行反應，反應后脫色、過濾、析晶，得到粗品；將粗品溶于水中，用陰陽離子交換樹脂進行吸附，然后過濾、析晶和干燥，得到三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸精品。用本專利技術合成三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，與現有技術相比，提高了反應效率，縮短了反應時間，并且所得產品三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的純度較高。【專利說明】
本專利技術涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種。
技術介紹
三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸即氨磷汀，氨磷汀屬于一種有機硫代磷酸類化合物。可作為腫瘤放療或細胞毒性化療的輔助治療劑。該藥物為正常細胞保護劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。在對肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨腫瘤、消化道腫瘤、血液系統腫瘤等多種癌癥患者進行化療前應用該藥物，可明顯減輕化療藥物所產生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經系統的毒性，并且不降低化療藥物的療效。放療前應用該藥物可顯著減少口腔干燥和粘膜炎的發生。截止目前，據相關文獻報道，合成氨磷汀的方法主要有以下兩種: 第一種:以2-氨基乙醇為原料，經兩步反應氯化得到2-氯乙胺鹽酸鹽，然后與碳酸鈉反應，得到的反應物在氫化鈉和DMF溶劑中與3-溴丙基異吲哚林反應，反應后所得產物經在氫溴酸下兩步溴化，溴化后再與硫代磷酸鈉反應得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀。該合成路線反應步驟繁多，并且收率較低，所需要的試劑氫化鈉堿性強，對反應設備的腐蝕性較大，具有一定程度的危險性。并且成本高，不適于工業化規模生產。第二種:以1，3_丙二胺為原料，與環氧乙烷在O~5°C下反應，所得產物經氫溴酸溴化，溴化后產物在DMSO中與硫代磷酸鈉反應得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀，以環氧乙烷計總收率僅為29.4%。該方法以1，3-丙二胺為原料，經縮合、溴化、成鹽制的中間體(2- (3-氨丙基氨基)乙基溴氫溴酸鹽，收率為5.5%~70%，且溴化溫度高為150°C，要求溴化劑使用過量達數十倍，反應時間長達48小時，不易控制；并且所產出溴化產物氧化嚴重，顏色深，收率低，對設備要求高。 關于氨磷汀制備方法方面的專利文獻主要有:1、申請號為201110431844.8、名稱為“氨磷汀的制備方法”的專利技術專利；2、申請號為201210110491.6、名稱為“氨磷汀的制備方法”的專利技術專利申請。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是提供一種。利用本專利技術技術方案合成三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸即氨磷汀，與現有技術相比，提高了反應效率，縮短了反應時間，并且所得產品三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的純度較高。為了解決上述問題，本專利技術采用的技術方案為: 本專利技術提供一種，所述合成方法包括以下步驟: a、首先將原料N-(2-羥乙基)-1，3_丙二胺加入反應容器中，按照Ig N-(2-羥乙基)-1, 3-丙二胺加入2~4mL氫溴酸的比例，在攪拌條件下加入氫溴酸，氫溴酸加入后在15~30°C條件下，反應30~90min,反應后將所得反應物減壓蒸出過量的氫溴酸；然后按照Ig N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺加入3~5mL氫溴酸的比例，向蒸出過量氫溴酸的反應物中再加入氫溴酸，加熱至90~130°C，反應15~30h ;反應結束后，對其反應物進行后處理，得到N-(2-溴乙基)_1，3-丙二胺二氫溴酸鹽； b、首先將十二水硫代磷酸鈉和水加入反應容器中，攪拌溶解后加入步驟a制備的N-(2-溴乙基)_1，3-丙二胺二氫溴酸鹽，所述N-(2-溴乙基)_1，3-丙二胺二氫溴酸鹽與十二水硫代磷酸鈉二者之間加入量的摩爾比為0.9~1.0:1，十二水硫代磷酸鈉與水二者之間的質量比為1:1~2，然后在室溫條件下攪拌反應I~3h ;反應結束后，在所得反應液中加入活性炭進行脫色，活性炭的加入量為N- (2-溴乙基)-1, 3-丙二胺二氫溴酸鹽重量的0.01~0.05倍，脫色后進行過濾，所得濾液中加入無水乙醇，降溫至O~20°C進行析晶，析晶I~5h，析晶后過濾得到三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品； C、將步驟b得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品溶于水中，水的用量是三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品重量的I~7倍；溶解后依次用717陰離子交換樹脂和732陽離子交換樹脂進行吸附，717陰離子交換樹脂和732陽離子交換樹脂的用量均為三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品重量的0.05~0.5倍，吸附后進行過濾，所得濾液中加入無水乙醇，降溫至O~10°C進行析晶I~3h，析晶后得到三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體，過濾、干燥，干燥后得到三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸精品。根據上述的，步驟a中所述反應后將所得反應物減壓蒸出過量的氫溴酸，其減壓蒸出時真空度為0.09MPa、溫度為85°C ;所述氫溴酸的濃度 為48%。根據上述的，步驟a中所述對其反應物進行后處理，其處理方法為:首先對所得反應物進行蒸餾，除去過量的氫溴酸；按照IgN-(2-羥乙基)-1，3_丙二胺加入3~5mL 95%乙醇的比例加入95%乙醇，加熱溶解，溶解后加入活性炭，活性炭的加入量為N-(2-羥乙基)_1，3-丙二胺重量的0.05倍，攪拌30min進行脫色，脫色后進行過濾，所得濾液自然冷卻至室溫后轉至0°C條件下析晶3h，析晶后過濾，過濾后所得晶體在55°C鼓風干燥2小時，得到N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺二氫溴酸鹽。根據上述的，步驟b中所述所得濾液中加入無水乙醇，其無水乙醇的加入量為步驟b中水加入重量的1~3倍。根據上述的，步驟c中所述將步驟b得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品溶于水中，所述水為純水或去離子水，溶解時的溫度為10~30°C。根據上述的，步驟c中所述所得濾液中加入無水乙醇，其無水乙醇的加入量為步驟c中水用量的0.5~3倍。根據上述的，步驟c中所述過濾、干燥，其干燥時溫度為15~30°C，干燥時間為48h。根據上述的，步驟c中所述三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸精品的純度> 99.6%，硫醇含量< 0.1%，其他雜質< 0.1%，總雜質≥0.3%ο本專利技術的積極有益效果: 1、本專利技術合成方法中，其中制備N-(2-溴乙基)_1，3-丙二胺二氫溴酸鹽采用分步制備，將N-(2-羥乙基)_1，3-丙二胺先于氫溴酸反應成鹽，再進行溴代。由此可有效避免氫溴酸濃度降低，從而提高反應效率，縮短反應時間。2、本專利技術三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸合成過程中，無需添加極性非質子溶劑，反應結束后直接加入活性炭脫色，從而提高了三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品質量。3、本專利技術在對三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品進行精制過程中，使用陰陽離子交換樹脂吸附除雜技術，從而有效除去三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸中的雜質，減少重結晶次數，獲得高純的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體。最終得到產品的純度≥99.6%，產品中硫醇含量≤0.1%，其他雜質≤0.1%，總雜質≤0本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：a、首先將原料N?(2?羥乙基)?1,3?丙二胺加入反應容器中，按照1g?N?(2?羥乙基)?1,3?丙二胺加入2～4mL氫溴酸的比例，在攪拌條件下加入氫溴酸，氫溴酸加入后在15～30℃條件下，反應30～90min，反應后將所得反應物減壓蒸出過量的氫溴酸；然后按照1g?N?(2?羥乙基)?1,3?丙二胺加入3～5mL氫溴酸的比例，向蒸出過量氫溴酸的反應物中再加入氫溴酸，加熱至90～130℃，反應15～30h；反應結束后，對其反應物進行后處理，得到N?(2?溴乙基)?1,3?丙二胺二氫溴酸鹽；b、首先將十二水硫代磷酸鈉和水加入反應容器中，攪拌溶解后加入步驟a制備的N?(2?溴乙基)?1,3?丙二胺二氫溴酸鹽，所述N?(2?溴乙基)?1,3?丙二胺二氫溴酸鹽與十二水硫代磷酸鈉二者之間加入量的摩爾比為0.9～1.0:1，十二水硫代磷酸鈉與水二者之間的質量比為1:1～2，然后在室溫條件下攪拌反應1～3h；反應結束后，在所得反應液中加入活性炭進行脫色，活性炭的加入量為N?(2?溴乙基)?1,3?丙二胺二氫溴酸鹽重量的0.01～0.05倍，脫色后進行過濾，所得濾液中加入無水乙醇，降溫至0～20℃進行析晶，析晶1～5h，析晶后過濾得到三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品；c、將步驟b得到的三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品溶于水中，水的用量是三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品重量的1～7倍；溶解后依次用717陰離子交換樹脂和732陽離子交換樹脂進行吸附，717陰離子交換樹脂和732陽離子交換樹脂的用量均為三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品重量的0.05～0.5倍，吸附后進行過濾，所得濾液中加入無水乙醇，降溫至0～10℃進行析晶1～3h，析晶后得到三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶體，過濾、干燥，干燥后得到三水合3?氨基丙基胺乙基硫代磷酸精品。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：翟騰，王艷僑，李沁沁，王娜，蒲薇薇，苗海敏，
申請(專利權)人：鄭州大明藥物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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