本發明專利技術涉及與煙堿性受體拮抗劑相關的化合物和治療方法。例如，所述化合物和治療方法在功能上阻斷有些乙酰膽堿受體和其中的亞型的活性，并且用于治療由煙堿性受體刺激介導的疾病和病癥，例如小細胞肺癌。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本專利技術涉及與煙堿性受體拮抗劑相關的化合物和治療方法。例如，所述化合物和治療方法在功能上阻斷有些乙酰膽堿受體和其中的亞型的活性，并且用于治療由煙堿性受體刺激介導的疾病和病癥，例如小細胞肺癌。【專利說明】有機化合物相關申請:本申請要求2011年6月24日提交的PCT/US2011/041866和2011年6月25日提交的美國臨時申請US61/501，207的優先權，將它們各自完整地引入本文作為參考。
:本領域一般涉及作為煙堿受體拮抗劑起作用的有機化合物。本領域還涉及煙堿受體拮抗劑用于預防和/或治療小細胞肺癌和非小細胞肺癌、HIV、認知障礙、阿爾茨海默病、戒煙、精神分裂癥和哺乳動物接觸各種神經毒素中的用途。專利技術背景:煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)屬于五聚化配體門控離子通道的Cys-環亞族并且可被分類成肌肉型和神經元亞型。神經元nAChRs包含具有不同排列的12種亞單位(a 2-α 10和β 2-β 4)，而肌肉型由單一排列的a I Υ α I β I δ的4種亞單位組成(在成年人中c被e替代)。(Lukas, R.J.等人，Pharmacol.Rev.1999, 51, 397)。已經在中樞神經系統中鑒定了 2 種主要的神經兀受體 a4b2 和 α 7。(Flores, C.等人，Mol.Pharmacol.1992,41, 31 ;Lindstrom J.等人，Prog.Brain Res.1996,109,125)。已經提出神經兀 a7nAChR 作為廣泛神經變性和精神疾病的潛在治療靶標，包括阿爾茨海默病、精神分裂癥、焦慮和癲癇癥。已經研發了用于a 7nAChR作為潛在治療劑的各種選擇性部分和全激動劑。(Jensen A.等人， Prog.，Brain Res.1996)。幾種 a 7nAChR 選擇性激動劑(例如 TC-5619 和 MEM-3454)已經發展用于阿爾茨海默病和精神分裂癥的臨床試驗。(Arneric, S.P.等人，Biochem.Pharmacol.2007,74,1092 ；Mazurov A.等人，Curr.Med.Chem.2006,13,1567 ;Olincy A.，Arch.Gen.Psychiatry2006,63,630)。盡管已經米取了深入努力來鑒定選擇性a 7nAChR激動劑，但是研發α7選擇性拮抗劑相對受限。一些研究已經報道一些天然衍生的化合物作為ct 7選擇性拮抗劑并入。例如,銀環蛇(krait Bungarus multicinctus)衍生的肽毒素α -環蛇毒素(α -ΒΤΧ)且飛燕草(Delphinum)種子分離的九肽(nonpetide)毒素甲基馬來酰胺(MLA)是2種通常使用的α 7選擇性拮抗劑。(Chang, C.C，等人，J.Biomed.Sc1.1999，6,368 ；Davies, A.R.等人，Neuropharmacology 1999, 38,679)。令人遺憾地，a -BTX也是肌肉型nAChRs的有效拮抗劑，且兩種化合物還抑制nAChR 亞型 α9和 α9α10。(Jensen，A.Α.等人 J.Med.Chem.2005，48，4705)。但是，亞型選擇性拮抗劑可以具有作為確定a 7nAChRs在生理學和病理生理學過程所起的作用的工具的內在價值。實際上且沿著這些相同的路線，煙堿乙酰膽堿受體牽連作為大量不同疾病狀態中的可能的藥物靶標并且用作反恐目的的可能的措施。例如，在不同的疾病狀態方面，目前已經研究了一段時間nAChRs，目的在于嘗試找到祀向受體與小細胞肺癌(SCLC)治療之間可能的關聯。(Sciamanna, J.Neurochem.69,2302-23111997)。盡管SCLC是占少數新近診斷的肺癌的神經內分泌瘤(約四分之一)，但是它非常致命且患者一般僅在診斷的I年內死亡。因此，對研發治療方法或預防方式存在相關需求，可以將所述的治療方法或預防方式施用于患者以緩解或實現完全消除SCLC疾病狀態。盡管伴隨需求，但是幾乎沒有(如果有的話)針對SCLC可利用的具體治療方法。然而，本領域中可利用的最新數據顯示2種類型的nAChRs可以調節NA和CA流入。這種對鈣和鈉流入的調節在治療神經內分泌瘤中存在生物學和治療分歧。因此，鑒于可以有效和特異性地靶向這種通道的可利用化合物缺乏，所以對基于合理的具有靶向這種受體的能力的化合物仍然存在顯著需求。除研發更有效治療SCLC的方式外，還對可以用于治療更廣泛的處于困境中的非小細胞肺癌(NSCLC)的化合物存在需求。在這方面，已經觀察到，間皮瘤和非小細胞肺癌表達功能性 nAChR。(Paleari，等人.Int.J.Cancer.125，199-2112009)。因此，推定煙堿可能起迄今為止未知的作用，從而通過活化如Akt信號傳導這樣的細胞增殖途徑或通過抑制其他天然細胞的細胞凋亡機制促成肺癌發病機制。(文獻同上)。然而，一些研究已經顯示煙堿通過活化這種細胞中的增殖響應對在NSCLC腫瘤細胞中表達的nAChRs起作用。(文獻同上)。接下來，盡管存在其不同的疾病病理學，但是已經發現例如癌癥和AIDS這樣的疾病具有通過nAChRs的常見關聯。然而，除研發用于小細胞肺癌和非小細胞肺癌的治療方法的需求外，還對具有有效地抗擊HIV和AIDS的能力的化合物或治療機制存在需求，所述的疾病狀態對全世界的公共衛生提出了極為嚴峻的威脅。實際上，全世界超過4000萬人感染HIV-1且據估計每天新增14，000例感染。自從1981年鑒定了第一個AIDS病例以來，已經有超過2500萬人死于HIV/AIDS。正如所舉出的 ，已經在肺癌細胞中發現了 a-7nAChRs，其中顯示在煙草煙霧中通過天然分子或化合物活化促進了癌癥生長。已經發現那些相同的a-7nAChRs在AIDS中的免疫細胞中得到增量調節。這啟示AIDS病毒蛋白過度活化巨噬細胞中的α-7受體可以導致未成熟細胞死亡。因此和至少需要nAChRs拮抗劑持續地利用癌癥、AIDS和nAChR活性之間的相關性且由此提供了這些疾病狀態的治療方法。另外，煙堿乙酰膽堿受體還牽連在神經變性疾病和認知疾病或障礙中起作用。例如，煙堿乙酰膽堿受體牽連例如阿爾茨海默病這樣的疾病。Buckingham等人，Pharmacological Reviews, 2009年3月第61卷第I期,39-61。此外，已經特別地將a7nAChR鑒定為在阿爾茨海默病病因學和/或病理學方面起一定類型的作用。Jones Iff,等人，J Mol Neurosc1.2006 ;30 (1-2):83_4。還啟示煙堿乙酰膽堿受體在一些神經變性疾病和認知障礙中起作用。認為a 7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)是治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥相關的認知功能障礙的靶標。J Pharmacol Exp Ther.2009 年 5 月；329(2):459-68? Epub2009 年 2 月 17 日。然而，盡管啟示了與大量不同疾病和障癌的相關性，但是使用煙堿乙酰膽堿受體仍然存在附帶的問題。例如，煙堿乙酰膽堿受體代表了復雜和不同組的受體亞型。另外，延長應用可能導致受體脫敏。Papke 等人，Jou本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式I的化合物：其中R1和R2獨立地是鹵素(例如Cl)、?SO2NH2或?COOH，例如在對?(4?)位上或為H(即苯基是未取代的)；Y和Z獨立地是價鍵或?CH2?；X是N或CR6；R3、R5和R6獨立地是H、苯基、甲苯基或低級(例如C1?4)烷基，例如甲基、乙基或丙基；R4是低級烷基，例如甲基，或R4不存在；該化合物為游離或藥學可接受的鹽形式；條件是當R4是低級烷基時，所述化合物形成季銨鹽且存在結合的藥學可接受的陰離子，例如鹵化物，例如氯化物、溴化物或碘化物。FDA0000458864690000011.jpg
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：P·李，Y·彭，J·托麥施，L·P·文諾格勒，Q·張，
申請(專利權)人：細胞內治療公司，
類型：
國別省市：
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