包括泌酸調節肽和免疫球蛋白片段的結合物以及其應用制造技術

包括泌酸調節肽、免疫球蛋白Fc區和非肽基聚合物的結合物，其中所述結合物可通過非肽基聚合物共價連接泌酸調節肽與免疫球蛋白Fc區而獲得。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本專利技術涉及包括泌酸調節肽、免疫球蛋白Fc區和非肽基聚合物的結合物，其中結合物通過非肽基聚合物共價連接泌酸調節肽與免疫球蛋白Fc區而獲得，和用于預防或治療肥胖的包括該結合物的藥物組合物。本專利技術的包括泌酸調節肽和免疫球蛋白Fc的結合物減少食物攝入，抑制胃排空和促進脂解作用而沒有副作用，與天然泌酸調節肽不同，并且與天然泌酸調節肽相比還顯示優異的受體活化作用和長期可持續性。因此，它可廣泛用于肥胖的治療，具有安全性和有效性。【專利說明】包括泌酸調節肽和免疫球蛋白片段的結合物以及其應用
本專利技術涉及包括泌酸調節肽和免疫球蛋白片段的結合物以及其應用。更具體地，本專利技術涉及包括泌酸調節肽、免疫球蛋白Fe區和非肽基聚合物的結合物，其中結合物可通過非肽基聚合物共價連接泌酸調節肽與免疫球蛋白Fe區而獲得，和用于預防或治療肥胖的包括該結合物的藥物組合物。
技術介紹
近來，經濟的增長和生活方式的變化導致飲食習慣改變。當代人超重和肥胖率升高的主要原因是食用高卡路里食品如快餐食品和缺乏鍛煉。世界衛生組織(WHO)估測，世界上10億以上人超重，并且其中至少3億是臨床上的肥胖。具體地，在歐洲每年250，000人并且在世界上每年250萬以上人因超重而死亡(世界衛生組織,Global Strategy on Diet,Physical Activity and Health,2004)。超重和肥胖使血壓和膽固醇水平升高，從而引起多種疾病如心血管疾病、糖尿病和關節炎發生或惡化，并且也是兒童或青少年以及成年人動脈硬化、高血壓、高脂血或心血管疾病發病率升高的主要原因。 肥胖是引起世界上多種疾病的嚴重病癥。據認為其通過個人努力克服，并且還認為肥胖患者缺乏自制。但是，肥胖難以治療，因為肥胖是涉及食欲調節和能量代謝的復雜病癥。就肥胖治療而言，應當結合肥胖患者的努力治療與食欲調節和能量代謝有關的異常表現。已經做出多種嘗試以開發能夠治療異常表現的藥物。基于這些努力，藥物如利莫那班(Rimonabant, Sanof1-Aventis)、西布曲明(Sibutramin, Abbott)、Contrave (Takeda)和奧利司他(0rliStat，ROChe)已被開發，但其具有嚴重副作用或極微弱抗肥胖效果的缺陷。例如，據報告，利莫那班(Sanof1-Aventis)顯示中樞神經病癥的副作用，西布曲明(Abbott)和Contrave (Takeda)顯不心血管副作用，和奧利司他(Roche)顯不服用I年僅減重4kg。不幸地，沒有可為肥胖患者安全配藥的肥胖治療劑。已進行多項研究以開發不具有常規抗肥胖藥物問題的肥胖治療劑。近來，胰高血糖素衍生物已經受到大量關注。當血液中的葡萄糖水平由于其他藥物或疾病、激素或酶缺乏而下降時，胰腺產生胰高血糖素。胰高血糖素刺激糖原在肝臟中分解，并且促進葡萄糖釋放，以使血糖水平升高至正常范圍。除增加血糖水平的作用以外，胰高血糖素還抑制食欲和激活脂肪細胞的激素敏感性脂酶(HSL)，以促進脂解，從而顯示抗肥胖作用。胰高血糖素衍生物之一,類胰高血糖素肽-1 (GLP-1)，正被開發為糖尿病患者的高血糖治療劑，并且其發揮作用以刺激胰島素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，減緩胃排空，增加葡萄糖利用率，和抑制食物攝入。艾塞那肽-4 (Exendin-4)從蜥蜴的毒素中分離，其與GLP-1共有約50%的氨基酸同源性，并且也被報告為激活GLP-1受體，從而緩解糖尿病患者的高血糖。但是，據報告包括GLP-1的抗肥胖藥物顯示副作用，如嘔吐和惡心。因此，作為GLP-1的替代選擇，大量關注已集中于泌酸調節肽一衍生自胰高血糖素前體即前胰高血糖素的肽，其與兩種肽一GLP-1和胰高血糖素的受體一結合。泌酸調節肽是有效的抗肥胖治療手段，因為其如同GLP-1抑制食物攝入，促進飽足感，并且如同胰高血糖素具有脂解活性。基于泌酸調節肽的雙功能，其已被積極地研究作為治療肥胖的藥物。例如，韓國專利號925017公開了包括泌酸調節肽作為治療超重人的活性成分的藥物組合物，其通過口月艮、胃腸外、粘膜、直腸、皮下或經皮途徑給予。但是，已經報告，包括泌酸調節肽的這種抗肥胖藥物的體內半衰期短并且治療效力微弱——即使以高劑量一日三次給予。因此，已經做出多種努力以通過對其修飾提高泌酸調節肽的體內半衰期或對肥胖的治療作用。例如，雙重激動劑泌酸調節肽(Merck)通過如下制備:用D-絲氨酸替代泌酸調節肽位置2的L-絲氨酸，以增加對二肽基肽酶-1V (DPP-1V)的耐受性；同時在C端連接膽固醇部分，以增加血液半衰期。ZP2929 (Zealand)通過如下制備:用D-絲氨酸替代位置2的L-絲氨酸，以增強對DPP-1V的耐受性；用丙氨酸替代位置17的精氨酸，以增強對蛋白酶的耐受性；用賴氨酸替代位置27的蛋氨酸，以增強氧化穩定性；和用天冬氨酸和丙氨酸替代位置20和24的谷氨酰胺并且用絲氨酸替代位置28的天冬酰胺，以增強脫酰胺穩定性。但是，即使增加雙重激動劑泌酸調節肽(Merck)的半衰期至顯示半衰期比天然泌酸調節肽長8~12分鐘,其仍具有很短的體內半衰期1.7hr,并且其給予劑量還高達若干mg/kg。不幸地，由于半衰期短和效力低，泌酸調節肽或其衍生物具有每日高劑量給予的缺陷。
技術實現思路
技術問題相應地，本專利技術人已進行了許多努力來發展增加泌酸調節肽的血液半衰期同時保持其體內活性的方法。因此，專利技術人發現通過利用非肽基聚合物連接載體與泌酸調節肽而制備的結合物顯示提高的血液半衰期同時保持體內活性從而顯示極好的抗肥胖作用，由此完成本專利技術。技術方案本專利技術的目的是提供包括泌酸調節肽、免疫球蛋白Fe區和非肽基聚合物的結合物，其中結合物可通過非肽基聚合物共價連接泌酸調節肽與免疫球蛋白Fe區而獲得。本專利技術的另一個目的是提供用于肥胖的預防或治療的包括結合物的藥物組合物。本專利技術的另一個目的是提供預防或治療肥胖的方法，包括將結合物或組合物施用給對象的步驟。本專利技術的另一個目的是提供結合物或組合物在制備用于肥胖預防或治療的藥物中的應用。有益效果本專利技術的包括泌酸調節肽和免疫球蛋白Fe的結合物減少食物攝入，抑制胃排空和促進脂解作用而沒有副作用，與天然泌酸調節肽不同，并且與泌酸調節肽相比還顯示極好的受體活化作用和長期可持續性。因此，它可廣泛用于肥胖的治療，具有安全性和有效性。與天然泌酸調節肽不同，本專利技術的新的肽減少食物攝入，抑制胃排空和促進脂解作用而沒有副作用，并且還顯示極好的受體活化作用。因此，它可廣泛用于肥胖的治療，具有安全性和有效性。附圖簡述圖1是顯示根據泌酸調節肽或泌酸調節肽衍生物的施用劑量的食物攝入變化的圖。圖2a是顯示通過SOURCE S純化柱純化單聚乙二醇化泌酸調節肽的結果的圖。圖2b是顯示純化的單聚乙二醇化泌酸調節肽的肽作圖結果的圖。圖2c是顯示通過S0URCE15Q純化柱純化包括泌酸調節肽和免疫球蛋白Fe的結合物的結果的圖。圖3a是顯示通過SOURCE S純化柱純化單聚乙二醇化泌酸調節肽衍生物(SEQ IDN0.29)的結果的圖。圖3b是顯示通過S0URCE15Q純化柱純化包括泌酸調節肽衍生物(SEQ ID N0.29)和免疫球蛋白Fe的結合物的結果的圖。圖4a是顯示通過SOURC本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包括泌酸調節肽、免疫球蛋白Fc區和非肽基聚合物的結合物，其中所述結合物可通過非肽基聚合物共價連接泌酸調節肽與免疫球蛋白Fc區而獲得。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭圣燁，金大振，樸晟喜，禹姈銀，崔仁榮，權世昌，
申請(專利權)人：韓美科學株式會社，
類型：
國別省市：