流感病毒復制抑制劑制造技術

抑制生物樣品或患者中流感病毒復制、減少生物樣品或患者中流感病毒的量、及治療患者中流感的方法，包括向所述生物樣品或患者施用有效量的結構式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，其中結構式(I)中的基團的定義為如說明書所描述的。化合物由結構式(I)或其可藥用鹽表示，其中結構式(I)的值為如本文描述的。包括有效量的這種化合物或其可藥用鹽、及可藥用載體、輔料或賦形劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】抑制生物樣品或患者中流感病毒復制、減少生物樣品或患者中流感病毒的量、及治療患者中流感的方法，包括向所述生物樣品或患者施用有效量的結構式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，其中結構式(I)中的基團的定義為如說明書所描述的。化合物由結構式(I)或其可藥用鹽表示，其中結構式(I)的值為如本文描述的。包括有效量的這種化合物或其可藥用鹽、及可藥用載體、輔料或賦形劑。【專利說明】流感病毒復制抑制劑相關申請本申請要求2011年8月01日提交的美國臨時申請N0.61/513，793的優先權，其全部教導內容引入本文作為參考。
技術介紹
在季節性流行病中，流感在全世界傳播，導致每年數十萬人死亡-在大流行病年為數百萬人。例如，20世紀發生了 3次流感大流行，造成數千萬人死亡，每次大流行均起因于在人類中新病毒株的出現。通常，這些新菌株由現有流感病毒從其它動物物種向人類的傳播引起。流感主要經由當感染者咳嗽或打噴嚏時產生的載有病毒的大飛沫在人與人之間傳播；然后，這些大飛沫可停留在靠近(例如，約6英尺內)感染者的易感個體的上呼吸道的粘膜表面。傳播也可通過與呼吸道分泌物的直接或間接接觸而發生，比如觸摸被流感病毒污染的表面，然后觸摸眼睛、鼻子或嘴。成人也許能在出現癥狀前I天或癥狀開始后約5天將流感傳播給他人。幼兒和免疫功能弱的人可能在癥狀發作后10天或以上具有傳染性。流感病毒是正粘病毒(Orthomyxoviridae)科的RNA病毒,其包括5個屬:A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、 鮭魚貧血病毒(Isavirus)和索戈托病毒(Thogotovirus)οA型流感病毒屬有I個物種，A型流感病毒。野生水鳥是大量A型流感的天然宿主。有時，病毒傳播至其它物種并且可接著引起馴養家禽中的毀滅性爆發或導致人類流感大流行。3種流感類型中，A型流感是最具毒性的人類病原體并且會造成最嚴重的疾病。根據對這些病毒的抗體反應，可將A型流感病毒再分為不同血清型。按已知人類大流行死亡數排序的已確認人類血清型為=HlNl (1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亞洲流感)、H3N2 (1968年引起香港流感)、H5N1 (2007-08流感季的大流行威脅)、H7N7 (具有罕見的動物傳染病潛能)、H1N2 (在人類和豬中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。B型流感病毒屬有I個物種，B型流感病毒。B型流感幾乎專門感染人類，并且與A型流感相比更不常見。已知易受B型流感感染的唯一其它動物是海豹。這種類型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突變，因此遺傳多樣性低,僅有一種B型流感血清型。由于這種抗原多樣性的缺乏，通常在早年獲得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突變足以使不可能持久免疫。這樣降低了抗原變化率，結合其受限宿主范圍(抑制跨物種抗原轉變)，確保不會發生B型流感大流行。C型流感病毒屬有I個物種，C型流感病毒，其感染人類和豬，可引起嚴重疾病和地方性流行病。然而，C型流感與其它類型流感相比更不常見，并且通常似乎引起兒童輕度患病。A、B和C型流感病毒在結構上非常相似。病毒顆粒直徑為80_120nm，通常近似球體，但可能出現絲狀形式。對于病毒而言不同尋常的是，其基因組并非單一片段的核酸；相反，基因組包含7個或8個片段的分段負義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質:血凝素(HA)、神經氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、Ml、M2、NSUNS2 (NEP)、PA、PBUPBl-F2 和 PB2。HA和NA是病毒顆粒外部的大分子糖蛋白。HA是介導病毒結合靶細胞和病毒基因組進入靶細胞的凝集素，而NA涉及通過裂解與成熟病毒顆粒結合的糖而從受感染細胞釋放子代病毒。因此，這些蛋白質已成為抗病毒藥物的靶標。而且，這些蛋白質是可產生抗體的抗原。根據對HA和NA的抗體反應將A型流感病毒分為亞型，形成例如H5N1中H和N區別的基礎(參見上文)。流感會產生由于喪失生產力和相關醫療的直接成本，以及預防措施的間接成本。在美國，流感是造成每年超過100億美元總成本的原因，而據估計未來的大流行病可引起數千億美元的直接和間接成本。預防成本也很高。世界各國政府已花費了數十億美元為可能的H5N1禽流感大流行做準備和計劃，成本與購買藥物和疫苗以及發展災難演練和提高邊境管制的策略相關。目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進行化療或化學預防。常常向高危群體，比如兒童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心臟病的人推薦接種抗流感的流感疫苗。然而，可能經接種但仍然得流感。每個季節重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包括該季節世界上主動感染人的所有菌株。制造商花費約6個月配制并生產針對季節性流行病所需的數百萬份劑量；有時，新的或被忽視的菌株在這期間變得顯著并感染人群，雖然這些人群已經接種疫苗(如2003-2004流感季H3N2Fujian流感)。也可能就在接種之前被感染并恰好感染假定疫苗要預防的菌株，因為疫苗需要約兩周才起效。另外，這些流感疫苗的功效可變。由于病毒的高突變率，特定流感疫苗通常賦予不超過幾年的保護。由于病毒隨時間快速變化，并且不同菌株成為優勢，為一年配制的疫苗可能在下一年無效。同樣，由于缺乏RNA校正讀碼酶，流感vRNA的RNA依賴性RNA聚合酶大約每I萬個核苷酸(這是流感vRNA的近似長度)產生一個核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每種新制流感病毒均為突變-抗原漂移。如果`超過一個病毒系感染了單個細胞，則基因組分離為8個單獨的vRNA片段使vRNA混合或重配。所產生的病毒遺傳學上的快速變化產生抗原性轉變，并且使病毒感染新宿主物種并迅速克服保護性免疫。抗病毒藥物也可用于治療流感，其中神經氨酸酶抑制劑尤其有效，但病毒可對標準抗病毒藥物產生抗藥性。因此，仍然需要治療流感感染的藥物，例如治療窗擴大和/或對病毒滴度的敏感性降低的藥物。
技術實現思路
本專利技術通常涉及治療流感的方法、抑制流感病毒復制的方法、減少流感病毒的量的方法、以及可用于這些方法的化合物和組合物。在一個實施方案中，本專利技術涉及結構式(I)代表的化合物:【權利要求】1.結構式⑴表示的化合物: 2.權利要求1的化合物，其中X1為-F或-Cl。3.權利要求1或2的化合物，其中X2為-F或-Cl。4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Z1為CH。5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Z1為N。6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中Z2為N、C-F或C-CN。7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R\R2和R3各自獨立地為-CH3或-C2H5;或者任選地R2和R3，或R1、R2和R3，與它們連接的碳原子一起形成3-10元碳環。8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地為_CH3、-CH2F,-CF3或-C2H5 ;或者R1為-CH3，及R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環。9.權利要求8的化合物，其中R\R2和R3各自獨立地為-CH3或-C2H5;或者R1為-CH3,且R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環。10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中: R6和R7各自獨立地為-H、-OH、-CH3或-CF3。11.權利要求1-10中任一項的化合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P·S·查理弗森，M·P·克拉克，U·K·班達拉格，R·S·貝希爾，M·J·博伊德，I·戴維斯，鄧紅波，J·P·杜菲，L·J·弗雷姆爾，高淮，顧文鑫，J·M·肯尼迪，B·萊德弗德，M·W·里德博爾，F·瑪爾泰斯，E·佩羅拉，王天生，
申請(專利權)人：沃泰克斯藥物股份有限公司，
類型：
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