作為ALK5和/或ALK4抑制劑的經2-吡啶基取代的咪唑制造技術

本發明專利技術提供了選擇性抑制轉化生長因子-β(TGF-β)I型受體(ALK5)和/或激活素I型受體(ALK4)的新的經2-吡啶基取代的咪唑衍生物、或者其可藥用鹽或溶劑合物；包含其作為活性成分的藥物組合物；和所述經2-吡啶基取代的咪唑衍生物在制造預防或治療哺乳動物中由ALK5和/或ALK4受體介導的疾病的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為ALK5和／或ALK4抑制劑的經2-吡啶基取代的咪唑
本專利技術涉及選擇性抑制轉化生長因子-β(TGF-β)I型受體(ALK5)和/或激活素(activin)I型受體(ALK4)的新的經2-吡啶基取代的咪唑衍生物或其可藥用鹽；包含其作為活性成分的藥物組合物；和經2-吡啶基取代的咪唑衍生物在制造預防或治療哺乳動物中由ALK5和/或ALK4受體介導的疾病的藥物中的用途。專利技術背景TGF-β是一種以被稱為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的至少三種亞型存在的反應性蛋白質，其控制細胞增殖和分化、創傷愈合、細胞外基質產生和免疫抑制。轉化生長因子超家族的其他成員包括激活素、抑制素、骨形態發生蛋白、生長和分化因子以及苗勒(Müllerian)抑制物質。TGF-β1通過兩種高度保守的單跨膜絲氨酸／蘇氨酸激酶(I型(ALK5)和II型TGF-β受體)來轉導信號。通過配體誘導的低聚反應，II型受體使ALK5的GS區中的絲氨酸／蘇氨酸殘基超磷酸化，其通過產生Smad蛋白的結合位點導致ALK5激活。激活的ALK5轉而使位于C端SSXS基序的Smad2和Smad3蛋白質磷酸化，從而導致其從受體上解離并與Smad4形成的異聚復合物(heteromericcomplex)。Smad復合物移位到細胞核，與特定的DNA結合輔因子和共調節物裝配，以最終激活細胞外基質組分和基質降解蛋白酶抑制劑的轉錄。激活素以與TGF-β類似的方式轉導信號。激活素與絲氨酸／蘇氨酸激酶激活素II型受體(ActRIIB)結合，激活的II型受體使ALK4的GS區中的絲氨酸／蘇氨酸殘基超磷酸化。激活的ALK4轉而使Smad2和Smad3磷酸化。隨后與Smad4形成異Smad復合物(hetero-Smadcomplex)，導致激活素誘導的基因轉錄的調節。許多實驗動物研究已經表明，TGF-β的腎小球表達與纖維化有關。這些研究包括增生性腎小球腎炎的Thy-1大鼠模型、兔中的抗GBM腎小球腎炎、和局灶性節段性腎小球硬化的5／6腎切除大鼠模型，如最近的綜述(參見Bitzer,M.等，KidneyBloodPress.Res.21：1-12(1998))。TGF-β的中和抗體改善Thy-1腎炎模型中的腎小球組織學(參見Border,W.A.等，Nature346：371-374(1990))。高血糖病癥促進鼠近端小管細胞和人腎小球膜細胞二者中的TGF-βmRNA和蛋白質的合成(參見Wahab，N.A.等，Biochem.J.316：985-992(1996)；Rocco，M.V.等，KidneyInt.41：107-114(1992))。具有早期腎病的糖尿病患者表現出腎小球中TGF-βmRNA和所表達蛋白質的積累增加(參見Yoshioka，K.等，Lab.Invest.68：154-163(1993))。具有慢性腎間質纖維化的腎臟表現出管基底膜增厚和間質隔室擴大，具有以膠原蛋白I、III、V、VII和纖連蛋白增加為特征的間質纖維化(參見Eddy,A.A.，J.Am.Soc.Nephrol.7：2495-2508(1996))。在由博來霉素、二氧化硅、石棉和輻射導致的肺纖維化的多種動物模型中，觀察到TGF-β基因表達和TGF-β蛋白質產生的增加(參見Phan，S.H.和Kunkel，S.L.，Exp.LungRes.18：29-43(1992)；Williams，A.O.等，Am.J.Pathol.142：1831-1840(1993)；Rube，C.E.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：1033-1042(2000))。在人肺纖維化疾病中，觀察到在來自特發性肺纖維化的相鄰組織切片中TGF-β1蛋白質和膠原蛋白基因表達同時增加(參見Broekelmann，T.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：6642-6646(1991))。已經在具有結節病、肺塵病、石棉肺和輻射誘發的纖維化的患者中觀察到TGF-β產生的增加(參見Khalil，N.等，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.14：131-138(1996)；Jagirdar,J.等，Environ.HealthPerspect.105：1197-1203(1997))。抗TGF-β抗體和TGF-β可溶性受體可部分地抑制由博來霉素誘發的肺纖維化嚙齒動物模型中的纖維化(參見Giri，S.N.等，Thorax48：959-966(1993)；Wang，Q.等，Thorax54：805-812(1999))。煙草煙霧被認為是造成小氣道疾病的最重要因素之一，其導致慢性阻塞性肺病(COPD)(參見Wright，J.M.等，Am.Rev.Respir.Dis.146：240-262(1992))。COPD是以氣道阻塞的功能異常為特征的進程緩慢并且不可逆的疾病。猜測TGF-β參與慢性氣道炎癥性疾病(如COPD)的氣道修復(參見Takizawa，H.Int.J.Mol.Med.1：367-378(1998)；Ning，W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA101：14895-14900(2004))。肝星狀細胞(HSC)是肝纖維化中細胞外基質蛋白質的主要來源。通過TGF-β1的作用，由激活的肝星狀細胞產生的細胞外基質顯著增加(參見Friedman，S.L.，Prog.LiverDis.14：101-130(1996)；Pietrangelo，A.，Semin.LiverDis.16：13-30(1996))。在肝中過表達TGF-β1的轉基因小鼠發生了肝纖維化以及肝外病狀(例如腎纖維化)(參見Sanderson，N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：2572-2576(1995))。在受損的血管和纖維增生的血管疾病中，TGF-β1及其受體過表達，導致過量產生細胞外基質(參見Saltis，J.等，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23：193-200(1996)；McCaffrey,T.A.等，J.Clin.Invest.96：2667-2675(1995))。抗TGF-β抗體降低了大鼠中的瘢痕形成并改善新生真皮的細胞結構(參見Shah，M.，J.Cell.Sci.108：985-1002(1995))，促進兔中角膜創傷的愈合(參見Moller-Pedersen，T.，Curr.EyeRes.17：736-747(1998))，并且促進大鼠中胃潰瘍的創傷愈合(參見Ernst，H.，Gut39：172-175(1996))。輻射纖維化是正常人組織頻繁地治療性或意外性輻射過度暴露的結果。如最近綜述的，TGF-β1在輻射纖維化的開始、發展和持續中具有重要作用(參見Martin，M.等，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：277-290(2000))。對于一些器官如腎的器官移植因慢性排斥而通常較復雜，這成為了移植物失敗的主要原因。在人患者中，肺和腎移植的慢性排斥與組織中TGF-β的表達增加有關(參見El-Gamel，A.等，Eur.J.Cardiothorac.Surg.13：42本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.07.13 US 61/507,3051.式(I)化合物或其可藥用鹽：其中，R1是苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophenyl)、2,3-二氫-苯并[1,4]二烷基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、喹啉基、[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、2-吡唑-1-基-喹喔啉基、二甲氨基-乙基-2-基氧基-喹喔啉基、2-甲氧基-喹喔啉基、3,5-二甲氧基苯基、4-二甲氨基-苯基、4-芐腈、2-甲基-喹啉基、4-苯胺、4-乙酰氨基-苯基、甲基磺酰基氨基苯基、苯基氨基甲酸叔丁酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、嗎啉代苯基、間甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(甲硫基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-氟苯基；R2是-C1-6烷基；R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-COR4、-(CH2)q-(OR6)2、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-CH＝CH-CN、-(CH2)p-CH＝CH-CO2R4、-(CH2)p-CH＝CH-CONR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-(CH2)p-CH＝CH-四唑；R4和R5獨立地為H或-C1-6烷基；或者R4和R5連同與它們相連接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族環，其中所述環任選地包含獨立地選自O、N和S的至多三個雜原子；R6是-C1-6烷基；p是0至4的整數；q是2至5的整數；n是1至3的整數；X是NR7；以及R7是H、OH、-C1-6烷基、-C3-7環烷基或-CO-C1-6烷基。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-(CH2)p-NR4R5、-O-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4或-(CH2)p-NHSO2R4；R4和R5獨立地為H或-C1-4烷基；或者R4和R5連同與它們相連接的氮原子一起形成3至6元芳族或非芳族雜環，所述雜環包含獨立地選自O、N和S的至多三個雜原子；p是0至2的整數；q是2至4的整數；n是整數1或2；X是NR7；以及R7是H、OH、-C1-6烷基或-CO-C1-6烷基。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是H、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-COR4、-(CH2)p-OR4或-(CH2)p-NHCOR4；R4和R5獨立地為H或-C1-6烷基；p是0至2的整數；q是2至4的整數；n是1至3的整數；X是NR7；以及R7是H、或-CO-C1-6烷基。4.根據權利要求1所述的化合物，其選自：1)1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氫-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基]-乙酮；2)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；3)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉；4)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；5)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹啉；6)2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶；7)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑；8)5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；9)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；10)5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并唑；11)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；12)5-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；13)5-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；14)7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉；15)二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺；16)2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；17)5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；18)N,N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李周永，柳根縞，金載善，金容赫，申東澈，李峰鏞，姜相桓，李儇姃，鄭會烲，申瑛娥，樸依善，安才承，
申請(專利權)人：SK化學公司，
類型：
國別省市：